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Cancérologie

Sommaire

I - Cancérologie générale

1 - Généralités cliniques

2 - Prévention, dépistage, cancers professionnels

3 - Biologie du cancer

4 - Anatomie pathologique

5 - Bases de la radiothérapie

6 - Principes de la chimiothérapie anti-tumorale

7 - Principe de la prise en charge psychologique du patient cancéreux

II - Localisations

8 - Cancer du testicule

9 - Cancers du col utérin

10 - Cancers de l’endomètre

11 - Cancer du sein

12 - Le cancer de l’ovaire

13 - Cancers bronchiques non à petites cellules

14 - Cancers bronchiques à petites cellules

15 - Cancer de l’œsophage

16 - Les cancers colorectaux

17 - Cancer de l’estomac

18 - Cancers des voies aéro-digestives supérieures


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traduction HTML V2.8
V. Morice


Partie I - Cancérologie générale
Chapitre 3 - Biologie du cancer

 

3.5 - Mécanismes moléculaires de l’oncogènése

 

3.5.1 Oncogènes

3.5.1.1 Définition

Tout gène cellulaire, appelé proto-oncogène (c-onc), susceptible de devenir, par suite d’une modification qualitative ou quantitative, un gène transformant, c’est-à-dire un gène capable de conférer expérimentalement le phénotype cancéreux (transformation) à une cellule normale eucaryote.

L’altération d’un allèle est suffisante pour entraîner une activation anormale.

Les oncogènes sont répartis en 6 grandes classes en fonction des oncoprotéines pour lesquels ils codent :

  1. les facteurs de croissance (assurent une boucle de régulation autocrine),
    Exemple : proto-oncogènes codant pour les protéines de la famille FGF (fibroblast growth factor)
  2. les récepteurs transmembranaires de facteurs de croissance
    Exemple : le proto-oncogène erb B code pour le récepteur à l’EGF (epidermal growth factor)
  3. les G-protéines ou protéines membranaires liant le GTP
    Exemple : proto-oncogènes de la famille ras
  4. les tyrosines protéine-kinases membranaires
  5. les protéine-kinases cytosoliques
  6. les protéines à activité nucléaire : contrôlent la transcription de gènes cibles en interagissant avec l’ADN.
    Exemple : proto-oncogène erbA codant pour le récepteur aux hormones thyroïdiennes, les proto-oncogènes fos, jun et c-myc

3.5.1.2 Mécanismes d’activation des oncogènes

Ils sont multiples :

Intégration virale
Exemple 1 : HBV :
Mécanisme d’intégration-chimérisme.
Insertion du DNA viral au niveau d’un gène régulateur aboutissant à un gène chimère à l’origine de la synthèse d’une protéine hybride.
Exemple 2 : HTLV I et II, HPV :
Insertion au hasard du virus qui possède ses propres séquences activatrices.
Mutation ponctuelle
dans une séquence codante pour un proto-oncogène aboutissant à une modification fonctionnelle de l’oncoprotéine. Les mutations faux-sens entraînant la substitution d’un acide aminé par un autre, sont capables d’activer des proto-oncogènes en oncogènes, en touchant par exemple un site catalytique ou en entraînant une activation substitutive de la protéine.
Exemple : mutation faux-sens et activation de la famille ras aboutissant à un blocage en conformation active, liée au GTP.
Délétion
Les délétions, qui aboutissent le plus souvent à une perte de fonction, peuvent parfois entraîner une activation anormale si elles touchent une région régulatrice.
Exemple : l’activation du proto-oncogène erb B qui code pour le récepteur à l’EGF peut résulter de la délétion de la partie extra-membranaire et le domaine kinase intracytoplasmique est alors actif de façon constitutive.
Réarrangement structural
Des altérations chromosomiques (translocations, inversions…) peuvent avoir pour conséquence moléculaire la formation d’un gène hybride généré par la fusion de régions codantes entraînant la synthèse de protéines chimériques non fonctionnelles.
Exemple : Les translocations t2 ; 13)(q35 ; q14) et t(1 ; 13)(p36 ; q14) sont constamment observées dans les rhabdomyosarcomes alvéolaires.
Amplification génique
L’amplification correspond à une augmentation anormale du nombre de copies du gène dans la cellule, les copies surnuméraires se trouvant alors, soit sous forme intégrée dans un chromosome, soit sous forme de minichromosomes surnuméraires, les chromosomes double-minute (DM). Cette amplification entraîne généralement une augmentation du niveau de l’expression du gène.
Exemple : Les proto-oncogènes c-myc et N-myc sont souvent amplifiés dans les tumeurs solides.
Dérégulation de l’expression, stabilisation d’un m RNA
codant pour une oncoprotéine :
Les proto-oncogènes, lors de translocations chromosomiques, peuvent être déconnectés de leur environnement moléculaire normal et placés sous le contrôle inapproprié d’autres séquences à l’origine d’une modification de leur expression.

3.5.2 Anti-oncogènes ou gènes suppresseurs de tumeur

Définition
Ces gènes sont aptes à inhiber la croissance cellulaire lorsqu’ils sont introduits par transfection dans les cellules tumorales. Cette propriété s’explique par la capacité de ces gènes à réguler négativement le cycle cellulaire et à induire l’apoptose ou mort cellulaire programmée.
Action cellulaire récessive : une altération des 2 allèles est nécessaire à l’obtention d’une perte d’activité.
2 étapes sont nécessaires :
1ère étape somatique (cancer sporadique) ou germinale (cancer héréditaire : facteur de prédisposition)
2ème étape : somatique
Mécanisme d’action
Les anti-oncogènes agissent principalement en phase G1/S. Cette transition G1/S est sous la dépendance des facteurs de transcription de la famille E2F qui contrôlent l’expression de gènes indispensables à la phase S de synthèse de l’ADN. Les protéines de la famille E2F existent soit sous forme libre, soit sous forme inactive complexée à la protéine RB. L’aptitude de la protéine RB à fixer les facteurs de transcription E2F dépend de son état de phosphorylation. En effet, lorsque la protéine RB est non phosphorylée, elle est active et peut fixer les facteurs E2F, il en résulte un blocage de la transition G1/S. Lorsque la protéine RB est phosphorylée, elle devient inactive et est incapable de fixer la protéine E2F qui, libérée, permet la transition G1/S. La phosphorylation de RB est elle-même sous la dépendance de complexes protéiques jouant le rôle de verrous moléculaires au niveau de la transition entre les différentes phases du cycle. Ces complexes sont composés d’unités régulatrices, les cyclines, et d’unités catalytiques, les kinases dépendantes de cyclines ou CDK (Cyclin Dependant Kinase). L’association de ces deux unités constitue le complexe actif.
Les complexes cyclines/CDK sont eux-mêmes régulés par des protéines inhibitrices (p16, p15, p18, p19 et p21, p57 et p27), qui agissent en se fixant sur les CDKs, et donc en empêchant la constitution du complexe actif. Le gène p21, inhibiteur universel de CDK, est régulé par la protéine p53 au niveau transcriptionnel. Les gènes RB, p16 et p53 interviennent sur la même voie biologique, qui régule la transition G1/S.
La protéine p53 régule la transcription de nombreux gènes dont certains (bax) régulent l’apoptose.
Altérations des gènes suppresseurs de cancers
Les altérations moléculaires à l’origine de la perte de fonction des gènes suppresseurs dans les tumeurs solides sont variées. Il peut s’agir de mutations ponctuelles, de délétions, d’insertions, d’anomalies de méthylation des promoteurs inhibant la transcription.
La voie biologique contrôlant le cycle cellulaire au niveau de la transition G1/S et passant par les gènes suppresseurs p53, p16 et RB, est la voie la plus fréquemment altérée dans les cancers.
Par exemple, l’inactivation constitutionnelle du gène suppresseur RB est à l’origine des formes héréditaires de rétinoblastome et représente également un facteur de risque génétique pour le développement d’ostéosarcomes. Chez l’adulte, les mutations somatiques de RB sont observées dans les cancers du sein ou du poumon à petites cellules. Le mélanome malin familial peut résulter de mutations constitutionnelles de p16 ou de CDK et les mutations somatiques de p16 sont très fréquemment retrouvées dans les tumeurs solides. Les mutations somatiques de p53 représentent l’altération moléculaire la plus fréquemment observée dans les tumeurs solides et les mutations constitutionnelles de ce gène constituent la base moléculaire du syndrome de Li-Fraumeni, syndrome prédisposant à un très large spectre de tumeurs incluant en particulier des sarcomes des tissus mous, des ostéosarcomes, des tumeurs du système nerveux central, des cancers du sein et des corticosurrénalomes. Les altérations constitutionnelles de BRCA1 sont à l’origine des formes héréditaires de cancers du sein et de l’ovaire. Les mutations somatiques de bax ont été identifiées dans des tumeurs du colon.

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3.1 - Un nouveau modèle biologique
3.2 - Histoire naturelle du développement des tumeurs solides
3.3 - La cellule cancéreuse : vision globale
3.4 - Modes de propagation des tumeurs
3.5 - Mécanismes moléculaires de l’oncogènése
3.6 - Génétique et cancer
3.5.1 - Oncogènes
3.5.2 - Anti-oncogènes ou gènes suppresseurs de tumeur
3.5.3 - Les gènes de réparation de l’ADN
3.5.4 - Apoptose
3.5.5 - Télomérases
3.5.6 - Néoangiogénèse tumorale - facteurs de régulation
3.5.1.1 - Définition
3.5.1.2 - Mécanismes d’activation des oncogènes