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Biostatistique

Sommaire

Avant-propos

Introduction

1 - Statistique(s) et Probabilité(s)

2 - Rappels mathématiques

3 - Eléments de calcul des Probabilités

4 - Probabilité Conditionnelle ; Indépendance et Théorème de Bayes

5 - Evaluation de l’intérêt diagnostique des informations médicales

6 - Variables aléatoires

7 - Exemples de distributions

8 - Statistiques descriptives

9 - Etude de la variable aléatoire moyenne expérimentale

10 - Estimation - Intervalle de confiance

11 - Les tests d’hypothèses. Principes

12 - Quelques tests usuels

13 - Tests concernant des variables qualitatives

14 - Liaison entre deux variables continues : notion de corrélation

15 - Méthodologie des études épidémiologiques

A - Tables statistiques


Tous droits de reproduction réservés aux auteurs


traduction HTML V2.8
V. Morice


Chapitre 7 - Exemples de distributions

 

7.3 - Application de la Loi de Poisson à l’interprétation d’un risque sanitaire possible qui n’a pas encore été observé

 

Cette section a été écrite par A.J. Valleron.

7.3.1 Introduction

Dans de nombreux cas, on s’intéresse à un risque sanitaire a priori faible et on constate, après n observations, que l’événement redouté n’a jamais eu lieu. Par exemple, au bout de 10 000 prescriptions d’un médicament nouveau, on n’a pas observé un seul effet indésirable. Ou un chirurgien examinant le suivi de ses 50 dernières interventions avec une technique très innovante a la satisfaction de ne pas avoir eu un seul échec. Ces observations semblent plutôt rassurantes, mais que peut-on en tirer pour apprécier le risque encouru au bout de 1 000 000 de ces prescriptions, ou au bout de 100 000 interventions avec cette technique chirurgicale ?

C’est un problème qui se pose particulièrement en pharmacovigilance : on admet dans de nombreuses classes thérapeutiques qu’un médicament qui tuerait un malade sur 1 000 000 de prescriptions devrait être retiré du marché. Le biostatisticien posera donc le problème suivant : sachant qu’après 10 000 prescriptions aucun décès causé par le médicament n’a été observé, quel nombre de décès peut cependant être redouté sur 1 000 000 de prescriptions qui soit compatible avec ce qu’on sait aujourd’hui (0 décès sur 10 000). Si ce nombre dépasse 1 (on verra dans l’application numérique traitée plus loin qu’il le dépasse de loin), la plus grande vigilance s’imposera !

Le raisonnement qui suit combine le calcul des probabilités (loi de Poisson, approximation d’une loi binomiale par une loi de Poisson), et « l’inférence statistique ». L’inférence statistique est le mode de raisonnement qui permet à partir d’une observation (ici : 0 effet indésirable sur 10 000) de tirer des conclusions générales (ici : ce qui pourrait arriver sur 1 000 000 ou 10 000 000 de prescriptions). Les applications principales de l’inférence concernent l’estimation statistique et les tests statistiques ; elles sont traitées en détail dans les chapitres suivants du polycopié. Mais l’application détaillée ci-après initie bien à ce mode de raisonnement.

7.3.2 Le problème « direct »

Dans le problème direct on suppose que le risque d’effet indésirable chez un patient donné est connu, et on veut calculer la probabilité d’observer l’événement « 0 effet indésirable au bout des n premières observations ».

  • Soit Π le risque individuel (= la probabilité) d’un effet indésirable après traitement.
  • Soit n le nombre de patients traités.

Alors le nombre X de patients présentant un effet indésirable suit une loi binomiale de moyenne λ = nΠ. Si Π est très petit, n très grand et nΠ assez petit (ces hypothèses seront toujours faites dans ces problèmes de risque sanitaire) la loi de X peut être approximée par une loi de Poisson de paramètre λ. En particulier, Pr(X = 0) = e et Pr(X = 1) = λe.

Remarque : on sait calculer exactement Pr(X = 0) = (1- Π)n en exprimant que chacune des n prescriptions doit être sans effet indésirable (probabilité 1- Π). Quand Π est très petit, et nΠ pas trop grand on montre que cette valeur est très proche de e-nΠ .

7.3.3 Problème inverse

C’est le problème qui se pose en pratique : On observe l’événement « x = zéro effet adverse sur n patients traités ». Que peut-on alors dire de Π ? (ou de λ car Π = λ/n). On approchera la distribution de X par la loi de Poisson de paramètre λ = nΠ.

Pour répondre, la méthode utilisée est d’écarter les valeurs de Π pour lesquelles notre observation (x = 0 après n répétitions) serait « invraisemblable ».

Mais que veut dire invraisemblable ? Pour fixer les idées, imaginons que l’on ait observé x=0 parmi n = 10 000 traitements.

  • Si Π avait été 1/1000, la probabilité de l’événement observé (« x = 0 sur 10 000 ») aurait été e-10 = 0,000045 = 4,5/100 000. (car λ = nΠ = 10). Cette probabilité est infime : tout le monde sera d’accord pour dire qu’il aurait été très invraisemblable de n’avoir aucun effet indésirable si le risque individuel inconnu était de Π = 1/1000.
  • Si Π avait été 1/10 000, la probabilité de l’événement observé aurait été e-1 = 0,37 = 37% (car λ = nΠ = 1). La probabilité 0,37 est « forte ». Tout le monde sera d’accord pour dire qu’il n’était pas invraisemblable de n’observer aucun effet indésirable si le risque individuel était Π = 1/10 000.

e-10 est une « petite » probabilité - l’événement est invraisemblable ; e-1 est une « grande » probabilité - l’événement n’est pas invraisemblable. Pour préciser quantitativement ce que veut dire « invraisemblable » il faut choisir un seuil en dessous duquel on va déclarer qu’une probabilité est « petite » : la valeur conventionnelle retenue universellement est 5%. La traduction de ce choix est qu’on décide de ne pas trouver « invraisemblable » un événement ayant 10 chances sur 100 de se produire (car 10% > 5%), mais de trouver « invraisemblable » un événement ayant 1 chance sur 100 de se produire.

Ce choix permet d’apporter une solution au problème posé : l’observation « x = 0 sur 10000 » est invraisemblable si sa probabilité est inférieure à 5%, c’est-à-dire si exp(- nΠ) < 5%. Toutes les valeurs de Π supérieures à la solution de cette inégalité seront réputées « invraisemblables » ; et les autres seront réputées « vraisemblables ».
La résolution de l’inéquation donne Π > Πlim = ln(0,05)/n = 3/n.

Résultat
Quand on observe 0 effet indésirable parmi n répétitions, ceci est compatible avec un risque individuel compris entre 0 et 3/n. En revanche, les risques supérieurs à 3/n sont jugés invraisemblables.

Comme la médecine veille à limiter le plus possible le risque encouru par les malades à l’occasion d’un traitement, la démarche de « précaution » est, lorsqu’on observe 0 effets indésirables sur n traitements, de conclure que le risque réel du traitement peut aller jusqu’à 3/n. Il peut bien sûr être plus petit : l’avenir le dira, et l’estimation du risque se précisera au fur et à mesure que de plus en plus de patients auront été traités. Mais en attendant, pour se préparer « au pire », on doit considérer la valeur maximum non invraisemblable, à savoir 3/n.

7.3.4 Application numérique

On traite 10 000 patients sans observer d’événement indésirable. Evaluer la limite supérieure du nombre d’événements indésirables qu’on peut redouter sur 1 000 000 de prescriptions, compatibles avec cette observation préliminaire.

Par application du résultat, l’observation « x = 0 sur 10,000 » est compatible avec un risque individuel maximum de 3/10000.

Sur 1 000 000 de prescriptions, on aura donc au maximum un nombre de 3/10 000 × 1 000 000 = 300 effets indésirables.

Ainsi, un laboratoire pharmaceutique ayant mis sur le marché une nouvelle molécule ne peut en rien être « rassuré » sur le risque associé à celle-ci après avoir constaté qu’il n’y avait aucun décès sur les 10 000 premières prescriptions.
Cette observation reste compatible avec un risque de 3/10000, et 300 décès sur le 1 000 000 de prescriptions suivant, ce qui serait une catastrophe sanitaire.

Ceci illustre également la difficulté de garantir un médicament « sans risque » lorsqu’il n’a été testé que chez quelques milliers de patients afin de voir s’il est efficace (voir chapitre 15 sur la méthodologie des études épidémiologiques et les essais thérapeutiques), comme c’est généralement le cas au moment de la demande d’autorisation de mise sur le marché.

7.3.5 Remarque

Le calcul menant au résultat encadré repose sur un raisonnement subtil (qui sera retrouvé dans les chapitres relatifs aux tests statistiques).

Chacun doit comprendre dans l’exemple traité que le résultat trouvé ne signifie pas qu’il y a 5 chances sur 100 pour que le risque sanitaire soit de 3/10 000 (cette interprétation fausse du « 3 » est très majoritairement faite, y compris par de nombreux professionnels). Ce que le calcul indique, c’est que si le risque de mort était de 3/10000 (il ne l’est peut-être pas), il y aurait 5 chances sur 100 d’observer 0 décès sur 10 000 prescriptions, comme on l’a fait. En reprenant les notations des probabilités conditionnelles, il ne faut pas confondre Pr(A / B) et Pr(B / A), avec ici A = {λ = 3} et B = {X = 0}.

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7.1 - Lois discrètes
7.2 - Lois continues
7.3 - Application de la Loi de Poisson à l’interprétation d’un risque sanitaire possible qui n’a pas encore été observé
7.3.1 - Introduction
7.3.2 - Le problème « direct »
7.3.3 - Problème inverse
7.3.4 - Application numérique
7.3.5 - Remarque