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Biostatistique

Sommaire

Avant-propos

Introduction

1 - Statistique(s) et Probabilité(s)

2 - Rappels mathématiques

3 - Eléments de calcul des Probabilités

4 - Probabilité Conditionnelle ; Indépendance et Théorème de Bayes

5 - Evaluation de l’intérêt diagnostique des informations médicales

6 - Variables aléatoires

7 - Exemples de distributions

8 - Statistiques descriptives

9 - Etude de la variable aléatoire moyenne expérimentale

10 - Estimation - Intervalle de confiance

11 - Les tests d’hypothèses. Principes

12 - Quelques tests usuels

13 - Tests concernant des variables qualitatives

14 - Liaison entre deux variables continues : notion de corrélation

15 - Méthodologie des études épidémiologiques

A - Tables statistiques


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traduction HTML V2.8
V. Morice


Chapitre 15 - Méthodologie des études épidémiologiques

 

15.3 - Les essais randomisés

 

15.3.1 Définition

Le but de l’essai randomisé est, grâce à une démarche expérimentale rigoureuse, d’évaluer l’efficacité d’une intervention de santé, par exemple un nouveau traitement - on parle alors d’essai thérapeutique randomisé. Il peut s’agir également d’une autre intervention médicale, par exemple une technique chirurgicale, un programme d’éducation pour la santé, un dispositif médical, une méthode diagnostique.

Dans un essai thérapeutique pour une maladie, on cherche le plus souvent à montrer qu’un nouveau traitement a une efficacité supérieure à celle du traitement habituellement utilisé dans cette maladie, ou à l’absence de traitement (notamment lorsqu’il n’existe pas encore de traitement d’usage pour la maladie étudiée). Parce que l’attribution du traitement est contrôlée et décidée par tirage au sort, on sera le cas échéant en mesure de conclure qu’une différence d’efficacité est causée par le traitement (au risque d’erreur statistique choisi). La réalisation d’un essai thérapeutique nécessite donc de définir le critère que l’on utilisera pour juger de l’efficacité - appelé critère de jugement. Des exemples de critères de jugement sont la régression des symptômes d’une maladie, la durée de survie, la valeur d’une constante biologique, un score de qualité de vie .... En pratique on distingue les critères de jugement objectifs, reposant sur une grandeur évaluable par une mesure physique objective, par exemple la charge virale, la concentration de cholestérol sanguin, la survie, ... des critères de jugement subjectifs, qui peuvent être influencés par des effets de type psychologique, par exemple la douleur, l’anxiété, la qualité de vie, la mesure d’une impotence à une épreuve de marche, ... L’essai thérapeutique doit être organisé afin de limiter au maximum les biais pouvant modifier le déroulement de l’essai ou l’interprétation du critère de jugement.

15.3.2 Comment limiter les biais dans le déroulement d’un essai thérapeutique randomisé ? Aveugle et placebo

Le placebo est une présentation à l’identique du médicament à l’étude mais qui ne contient pas le principe actif. Ainsi lorsqu’un essai randomisé contre placebo est réalisé, un sujet dans l’essai recevra au hasard soit le médicament à l’étude soit une copie de ce médicament, et ni ce sujet, ni le médecin qui le prend en charge dans l’étude, ni la personne (souvent le médecin) qui évaluera le critère de jugement ne sauront ce qui est réellement pris. On parle dans ce cas de mise en insu ou d’aveugle. Les sujets recevant le placebo constituent ce que l’on appelle le groupe témoin (ou groupe contrôle par anglicisme). L’aveugle est justifié pour deux raisons principales : 1) d’une part, parce qu’il garantit que les patients seront a priori pris en charge et suivis de la même manière dans l’essai quel que soit le groupe dans lequel ils ont été randomisés. En l’absence d’aveugle, un patient recevant, par exemple, un placebo, pourrait être amené plus facilement à interrompre rapidement sa participation dans l’essai (puisqu’il a le placebo) pour pouvoir bénéficier d’un autre traitement, contrairement à un patient recevant le traitement à l’étude ; un patient recevant le traitement à l’étude pourrait faire l’objet de plus d’attention que celui du groupe placebo et 2) d’autre part, parce qu’il permet d’éviter une interprétation tendancieuse ou biaisée du critère de jugement si celui-ci est subjectif. L’évaluateur d’une douleur résiduelle 6 mois après le début de l’essai sera inévitablement influencé dans son jugement s’il connaît le groupe du patient, et aura tendance à trouver une plus grande efficacité sur la douleur chez les patients qui reçoivent le traitement à l’étude que chez les patients du groupe témoin.

D’ailleurs, en cas d’absence d’aveugle, le simple fait de soumettre un sujet à un traitement améliore souvent un critère de jugement subjectif, même si ce traitement n’a aucune efficacité intrinsèque : c’est l’effet placebo.

L’effet placebo est défini comme l’écart positif constaté entre l’effet thérapeutique observé et l’effet pharmacologique propre d’un médicament. Si l’on donne une substance inerte sur le plan pharmacologique, on observera uniquement un effet placebo. On considère ainsi que l’homéopathie ou d’autres médecines « douces », relèvent uniquement de l’effet placebo et donc que l’effet de ces thérapeutiques est exclusivement subjectif. Dans un essai en aveugle, l’effet placebo est réparti de la même manière entre les deux groupes de patients, et la différence observée est donc imputable aux seules propriétés pharmacologiques du traitement.

Un essai contre placebo en aveugle peut porter sur d’autres interventions que le seul médicament. Un exemple célèbre récent porte sur la chirurgie du genou chez les sujets obèses. Jusque récemment, tous les essais indiquaient une amélioration franche de la douleur et de la mobilité chez les sujets randomisés dans le groupe ayant subi l’intervention chirurgicale ligamentaire par rapport à ceux randomisés dans le groupe sans intervention. Jusqu’au jour où un essai fut conduit comparant des sujets chez qui l’intervention sur les ligaments était réalisée, à des sujets endormis et chez lesquels un simulacre d’intervention (ouverture/fermeture simple de la cavité articulaire) était réalisé. Le résultat montrait l’amélioration de la douleur dans les deux groupes (l’effet placebo), et l’absence de différence entre les deux groupes (donc l’absence d’efficacité intrinsèque de l’intervention).

15.3.3 Comment limiter les biais dans l’analyse d’un essai thérapeutique randomisé ? Intention de traiter

L’analyse des résultats d’un essai thérapeutique est effectuée grâce à la méthode statistique. Ce sont les tests statistiques qui permettent de conclure si les différences observées entre le groupe de sujets traités et le groupe de sujets non traités ou recevant le placebo permettent de rejeter ou non l’hypothèse d’égalité de traitement, c’est-à-dire de conclure qu’un traitement est ou non meilleur que l’autre. De façon tout à fait générale, les tests employés sont des tests bilatéraux. De façon tout aussi générale, dans ce type d’essai de supériorité ou d’efficacité, l’analyse statistique est effectuée selon le principe de l’intention de traiter. Ce principe consiste à considérer le patient dans l’essai littéralement « tel qu’on avait l’intention de le traiter », c’est à dire, dans le groupe dans lequel il avait été randomisé - peu importe ce qui a été réellement pris. Par exemple, un patient randomisé dans le groupe placebo pourrait en réalité recevoir le traitement à l’essai pendant toute la durée de l’étude, par simple erreur au moment de la délivrance du médicament : quand bien même, ce patient sera analysé dans le groupe placebo. Le principe de l’analyse en intention de traiter a pour objectif de préserver les bénéfices de la randomisation au moment de l’analyse des résultats, et de limiter les biais liés aux écarts entre le protocole de l’essai et la conduite de celui-ci. En pratique, la conséquence implicite d’une analyse en intention de traiter sera que tout patient randomisé sera inclus dans l’analyse y compris ceux n’ayant pas bien voire pas du tout pris le traitement qui leur était alloué.

Cependant, les études randomisées ne sont pas toujours réalisables d’où l’importance de la question de causalité dans les études observationnelles en médecine. En particulier, si l’expérimentation peut parfois permettre de mesurer un effet causal entre un traitement et une maladie, elle est très souvent impossible lorsque la cause potentielle étudiée est un risque.

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15.1 - La causalité
15.2 - Démarche expérimentale et démarche d’observation
15.3 - Les essais randomisés
15.4 - Les études d’observation
15.5 - Mesures d’association utilisées en épidémiologie
15.6 - Risque attribuable, proportion de cas évitables
Résumé du chapitre
15.3.1 - Définition
15.3.2 - Comment limiter les biais dans le déroulement d’un essai thérapeutique randomisé ? Aveugle et placebo
15.3.3 - Comment limiter les biais dans l’analyse d’un essai thérapeutique randomisé ? Intention de traiter